Obbligo vaccino varicella in Italia, rispetta indicazioni OMS?

Ufficialmente con quali criteri è consigliato introdurre un obbligo vaccinale secondo l’OMS? Ce lo spiega l’articolo “La strana fretta di rendere obbligatoria la vaccinazione anti varicella” a cura del Dott. Serravalle, con approfondimenti accurati inerenti il caso della varicella.

Ricordiamo le indicazioni ufficiali diramate dall’OMS e mai smentite sulle modalità che è necessario rispettare per l’introduzione in calendario di una nuova vaccinazione[1]: la prima cosa da stabilire è: “Is the disease a public health problem? […] this is the most fundamental question”[2].

Poniamoci quindi questo interrogativo: la varicella è in Italia un problema di sanità pubblica tale da rendere necessaria una norma che sancisca l’obbligatorietà della vaccinazione? Siamo in una situazione emergenziale e particolare, dal momento che solo la Lettonia tra i Paesi europei ha reso questa vaccinazione obbligatoria?[3]

Il virus varicella zoster (VZV) è un herpes virus che determina nell’uomo due forme morbose distinte:

• la varicella (infezione primaria)
• l’herpes zoster (riattivazione del VZV rimasto latente nei gangli nervosi sensitivi del midollo spinale e dei nervi cranici dopo il superamento della varicella).

La varicella è una malattia infettiva estremamente contagiosa, più frequente in età pediatrica. Si manifesta con un esantema vescicoloso che compare a gittate successive su tutto il corpo e da sintomi generali abitualmente lievi[4].  La prognosi è favorevole nei bambini ma la malattia è capace di causare gravi complicazioni a volte fatali, soprattutto in individui immunocompromessi, nel primo anno di vita e negli adulti. Il tasso di ospedalizzazione è elevato nei bambini di età inferiore a 2 anni, diventa molto basso nella fascia di età dai 2 ai 18 anni e aumenta notevolmente durante la vita adulta[5] [6].

La letalità è bassissima. La stima in epoca pre-vaccinale era dello 0,6/100.000 casi, corrispondente a un tasso di mortalità dello 0,005/100.000.[7] Tale rischio aumenta con l’età: da 5 a 7 volte se la varicella è contratta da adolescente, da 10 a 15 volte se contatta in età adulta, di 100 volte se contratta da anziani piuttosto che da bambini (1-9 anni)[8].

A causa dell’elevato indice di contagiosità (R0 16-18) la stessa Organizzazione Mondiale della Sanità sconsiglia di avviare programmi di vaccinazione in età pediatrica senza la certezza di raggiungere in un breve periodo di tempo coperture elevate (85-90%) per il rischio di spostare la malattia in fasce di età dove le complicanze (e il rischio di morte, come abbiamo visto) sono più frequenti [9]. Infatti, modelli matematici mostrano come coperture < 80% nei bambini di 2 anni di età possano aumentare gli intervalli inter-epidemici, con un aumento degli individui che acquisiscono l’infezione a una maggiore età, e un conseguente maggiore rischio di complicanze.[10]

In Italia la vaccinazione sinora è stata offerta in alcune regioni con progetti pilota per valutare il rapporto costo/beneficio.  Alcuni studi hanno dato una valutazione positiva legati esclusivamente alla riduzione della morbilità e dei conseguenti costi relativi alle ospedalizzazioni, seppure con dati non sempre omogenei[11] [12]. Sorprende che tali progetti non abbiano previsto una sorveglianza attiva delle possibili reazioni avverse, per cui i risultati presentati sono molto difformi. In Veneto nel periodo di osservazione 2003-2012 gli eventi avversi ogni 10000 dosi somministrate sono stati 14,9 con un range annuale di reazione avverse dopo la vaccinazione del 6,3-23,7 su 10.000 dosi somministrate. In Toscana (2005-2011) gli eventi avversi segnalati sono stati del 5,4 ogni 10000 dosi con un range dello 2,1-8,8. In Basilicata (2010-2013) gli eventi avversi segnalati sono stati 2,3 ogni 10000 dosi con range 0,0-4,7. In Puglia (2006-20129) gli eventi avversi segnalati sono stati 1,8 ogni 10000 dosi con range 0,5-7,4. Nessun dato sulle reazioni avverse è emerso in 4 regioni: Calabria, Friuli VG, Sicilia e Sardegna.[13] Il fenomeno dell’under-reporting (della sottosegnalazione delle sospette reazioni avverse) richiede interventi efficaci per migliorare la vaccino-vigilanza, soprattutto dopo la decisione di ampliare il numero delle vaccinazioni obbligatorie.

Altri studi hanno rivisto le stime del rapporto costo/efficacia della vaccinazione antivaricella, prendendo in considerazione anche l’epidemiologia dello zoster dal momento che la diffusione della vaccinazione antivaricella ha causato a un maggior numero di zoster tra gli anziani[14] o casi di zoster di maggiore gravità[15]. Anche se molti modelli matematici concordano sul fatto che la vaccinazione universale contro la varicella dei bambini sia vantaggiosa nel ridurre i costi della malattia, la maggior parte di tali analisi è stata progettata seguendo l’ipotesi che la vaccinazione della varicella non abbia effetti negativi sull’epidemiologia dell’herpes zoster.[16] In una review sulla strategia di vaccinazione di massa contro la varicella degli Stati Uniti d’America che ha preso in considerazione anche il tasso di incidenza dell’Herpes Zoster, il rapporto costi-benefici e l’efficacia vaccinale basato sul progetto di sorveglianza Antelope Valley (Antelope Valley Active Surveillance Project) si legge: “Prima del programma di vaccinazione di massa contro la varicella, il 95% degli adulti aveva contratto la malattia naturale in età prescolare. Questi casi erano di solito benigni. Nel periodo precedente all’immissione in commercio del vaccino gli adulti hanno potuto così sviluppare un booster immunitario naturale grazie alla diffusione del VZV, godendo di un’immunità a lungo termine. L’ elevata percentuale di individui sieropositivi con immunità a lungo termine si sono ridotti con la vaccinazione di massa contro la varicella, che fornisce nel migliore dei casi una protezione del 70-90%, che risulta essere temporanea ed espone al contagio la popolazione adulta che, come ha sottolineato il dottor Jane Seward nel 2007, essendo più vulnerabile, comporta un rischio di morte 20 volte maggiore e un rischio di ospedalizzazione 10-15 volte maggiore rispetto ai bambini.  I sostenitori della vaccinazione di massa contro la varicella non hanno preso in considerazione l’incremento della morbosità dell’herpes zoster e le reazioni avverse dei vaccini contro varicella e HZ che hanno più che compensato negativamente i limitati benefici associati alla riduzione della morbilità di varicella. Il programma di vaccinazione di massa per la varicella richiede ora un vaccino per la protezione dei bambini e un vaccino contro l’HZ per aumentare la protezione negli adulti. Tuttavia questi sono meno efficaci dell’immunità naturale che esisteva nella comunità prima dell’introduzione del vaccino della varicella. Piuttosto che eliminare la varicella nei bambini come era stato promesso, la vaccinazione routinaria contro la varicella si è dimostrata estremamente costosa ​creando cicli susseguenti di trattamento e malattie. La vaccinazione universale contro la varicella non si è dimostrata efficace in termini di costi, poiché una maggiore incidenza di HZ ha inciso in modo sproporzionato sui benefici associati alla riduzione della varicella. La vaccinazione universale contro la varicella non riesce a fornire una protezione a lungo termine dalla malattia di VZV[17]”

Ancora non sono disponibili dati certi sulla durata della protezione conferita dalla vaccinazione;[18] sembra essere maggiore di quella fornita da altri vaccini (da germi inattivati o loro componenti) ma comunque inferiore a quella della malattia naturale. Con la diffusione della vaccinazione si avrà una minore circolazione del virus con minori possibilità di “richiami” naturali, e conseguente progressiva riduzione della protezione nelle età più avanzate, che sono a rischio maggiore di complicazioni.

Riguardo all’uso del vaccino combinato quadrivalente riportiamo integralmente quanto dichiarato dall’AIFA nel 2011[19]: “Per l’immunizzazione contro morbillo-parotite-rosolia-varicella sono attualmente disponibili sul mercato vaccini MPR, vaccini contro la varicella e un vaccino tetravalente MPRV.
E’ stato ormai documentato un aumentato rischio di comparsa di convulsioni febbrili dopo somministrazione della prima dose di vaccino tetravalente (MPRV) rispetto alla somministrazione separata di vaccini MPR e vaccino antivaricella (1)(2)

E’stato stimato(3) che nei bambini tra 12-23 mesi di età si hanno da 7 a 9 casi di convulsioni febbrili ogni 10.000 bambini vaccinati con MPRV e 3-4 casi ogni 10.000 bambini vaccinati con i vaccini MPR e V somministrati separatamente. In pratica è atteso un caso in più di convulsione febbrile ogni 2300-2600 bambini vaccinati dopo vaccinazione con MPRV rispetto alla somministrazione separata di MPR e V.

I dati nazionali provenienti dalle segnalazioni spontanee inserite nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza sono in linea con quanto osservato a livello internazionale in studi precedentemente effettuati ed i risultati delle analisi condotte sul database nazionale mostrano un rischio di oltre due volte di convulsioni febbrili dopo somministrazione di vaccino MPRV rispetto alla vaccinazione con vaccini separati. Tale riscontro riguarda  in particolare i bambini più piccoli e si osserva nei primi 5-12 giorni dopo la somministrazione del vaccino.

Pertanto il Working Group Pediatrico dell’AIFA, in analogia a quanto suggerito in altri Paesi (3) (4), raccomanda ai pediatri e agli altri operatori sanitari interessati:

• di non usare il vaccino tetravalente MPRV come prima dose per l’immunizzazione contro morbillo, parotite e rosolia
• di effettuare la prima vaccinazione somministrando separatamente i vaccini MPR e varicella
• di attenersi alle modalità d’uso riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del prodotto

Il WGP ricorda infine che il vaccino MPRV può essere utilizzato per la seconda dose.

In data 17/04/2013, AIFA ha diffuso un’importante nota informativa relativa all’aggiornamento sul rischio di febbre e convulsioni febbrili conseguente alla somministrazione della prima dose di vaccino tetravalente morbillo, parotite, rosolia e varicella. Dalla valutazione dell’AIFA dei dati di uno studio osservazionale, è stato recentemente aggiornato il riassunto delle caratteristiche del prodotto del vaccino tetravalente contro rosolia, morbillo, parotite e varicella(1).
Priorix Tetra® è indicato per l’immunizzazione attiva nei confronti delle suddette patologie nei bambini a partire dagli 11 mesi fino ai 12 anni di età inclusi. La somministrazione a bambini di 9 – 10 mesi può essere presa in considerazione solo in alcune circostanze. In particolare, le sezioni sottoposte ad aggiornamento riguardano: l’aumento della comparsa di convulsioni febbrili, la comparsa di patologie sistemiche e precauzioni relative alla sede d’iniezione (dolore, rossore e gonfiore al sito d’iniezione, febbre, letargia, malessere e affaticamento). A seguito della somministrazione della prima dose del vaccino combinato morbillo-parotite-rosolia-varicella, è stata osservata un’incidenza maggiore di febbre (approssimativamente 1,5 volte) rispetto alla somministrazione concomitante di vaccini per morbillo-parotite-rosolia e varicella in siti di iniezione differenti.
È quindi importante che vengano adottate le dovute precauzioni nella somministrazione di Priorix Tetra® in soggetti con una storia individuale o familiare di convulsioni o una storia di lesioni cerebrali. In particolare, devono essere tenuti sotto stretta osservazione i vaccinati con una storia di convulsioni febbrili. Una febbre correlata al vaccino si manifesta più frequentemente durante un periodo che va dai 4 ai 12 giorni dopo la vaccinazione con la prima dose di vaccini tetravalenti morbillo-parotite-rosolia-varicella (MMRV) piuttosto che in seguito alla somministrazione concomitante di vaccini separati (MMR e V). Il profilo di sicurezza presentato di seguito si basa su dati derivati da studi clinici nei quali oltre 6.700 dosi di Priorix Tetra® sono state somministrate a più di 4.000 bambini con un’età compresa tra i 9 e i 27 mesi. Gli eventi sono stati registrati fino a 42 giorni dopo la vaccinazione e i dati hanno riportato casi di convulsioni febbrili a seguito della somministrazione di Priorix Tetra®. Una metanalisi dei dati derivati dagli studi clinici indica che le convulsioni febbrili durante un periodo che va dai 5 ai 12 giorni dopo la prima dose di Priorix Tetra® si sono verificate più frequentemente rispetto alla somministrazione concomitante di vaccino morbillo, parotite, rosolia + varicella (MMR+V)(2). Sebbene non statisticamente significativi, questi dati sono coerenti con quelli derivati dagli studi clinici su febbre ed eruzioni cutanee simili al morbillo. Non sono , invece, emerse indicazioni di un aumento del rischio dopo la prima dose (quando l’intervallo di osservazione veniva esteso dal 30° al 43° giorno) e dopo la seconda dose.
L’analisi dei dati preliminari di altri otto studi che hanno coinvolto più di 3.000 bambini ha evidenziato che, rispetto ai vaccini Priorix e Varilrix, il vaccino-MMRV ha mostrato: immunogenicità simile (garantendo l’immunizzazione fino a 3 anni dopo la vaccinazione); un più alto tasso di febbre dopo la prima dose; un leggero aumento di reazioni locali dopo la seconda dose(3). In particolare, l’immunogenicità e la sicurezza del vaccino combinato MMRV Priorix Tetra® è stata valutata in uno studio aperto randomizzato comparativo dove il suddetto vaccino era somministrato al posto di una seconda dose di vaccino MPR nei bambini sani di età compresa tra 15 mesi-6 anni contro la somministrazione concomitante di Priorix Varilrix come controllo attivo(4). Il vaccino combinato MMRV è risultato essere ben tollerato nei bambini che avevano già ricevuto una prima dose di MPR, con reattogenicità paragonabile a vaccini MMR concomitanti (MMRV) e vaccini separati versus la varicella (MMR+V). L’incidenza di febbre era ≤ 28,3% ed è risultata simile tra i gruppi MMRV e MMR + V. Dopo la prima dose, l’incidenza di qualsiasi sintomo locale sollecitato durante i 4 giorni di follow-up è stato ≤ 28,2% (MMRV) e ≤19,8% (MMR + V) e l’incidenza di febbre >39,5 ° C ( temperatura rettale) entro 15 giorni era ≤ 2,8% (MMRV) e ≤2,6% (MMR + V). Infatti, l’incidenza di febbre indotta dalla somministrazione dei vaccini MMR e MMRV è ridotta. La prevalenza di febbre è stata osservata più elevata nei bambini di età compresa tra 15 mesi-2 anni che nei bambini di età compresa tra 2-6 anni in entrambi i gruppi di vaccino dopo ogni vaccinazione. I risultati di questo studio dimostrano, quindi, che Priorix Tetra® può essere un sostituto immunogenico ed è sicuro nei bambini che hanno ricevuto la loro prima dose di vaccino MMR, ma nessun vaccino della varicella(3).
Il Centro Regionale di Farmacovigilanza coglie l’occasione per ricordare a tutti gli operatori sanitari l’importanza della segnalazione delle reazioni avverse da farmaci, quale strumento indispensabile per confermare un rapporto beneficio rischio favorevole nelle reali condizioni di impiego. Le Segnalazioni di Sospetta Reazione Avversa da Farmaci devono essere inviate al Responsabile di Farmacovigilanza della Struttura di appartenenza dell’operatore stesso. La presente nota informativa viene anche pubblicata sul sito dell’AIFA (www.agenziafarmaco.it) la cui consultazione regolare è raccomandata per la migliore informazione professionale e di servizio al cittadino[20].

Ci chiediamo: quali sono le evidenze scientifiche emerse che contraddicono quanto la stessa AIFA ha affermato e non smentito ad oggi? La varicella rimane una malattia a prognosi favorevole se contratta in età pediatrica, non sussistono motivi di emergenza particolari, la vaccinazione potrebbe essere proposta volontariamente agli adolescenti che non hanno contratto la malattia in attesa di valutazioni esaurienti sull’impatto della vaccinazione che tengano conto anche dell’insorgenza dello zoster e delle reazioni avverse al vaccino ricavate da progetti di vaccino-vigilanza attiva.

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[10] Alfonsi V, D’ancona FP, Ciofi Degli atti ML Istituto Superiore di Sanità, Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute, Reparto di Epidemiologia delle Malattie Infettive

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[13] Bachini et all Impact of universal vaccination  against varicella in Italy Experiences from eight Italian Regions human Vaccines & Immunotherapeutics 11:1, 63–71; January 2015; © 2015 Landes Bioscience

[14] Wu P-Y, Wu H-DI, Chou T-C, Sung F-C (2013) Varicella Vaccination Alters the Chronological Trends of Herpes Zoster and Varicella. PLoS ONE 8(10): e77709.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0077709

[15] Patel MS, Gebremariam A, Davis MM Herpes zoster-related hospitalizations and expenditures before and after introduction of the varicella vaccine in the United States. Infect Control Hosp Epidemiol. 2008 Dec;29(12):1157-63. doi: 10.1086/591975

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[17] Goldman GS King FC Review of the United States universal varicella vaccination program: Herpes zoster incidence rates, cost-effectiveness, and vaccine efficacy based primarily on the Antelope Valley Varicella Active Surveillance Project data. Vaccine. 2013 Mar 25;31(13):1680-94. doi: 10.1016/j.vaccine.2012.05.050. Epub 2012 Jun 1.

[18] Systematic review on effectiveness and duration of protection of varicella vaccines

[19] Raccomandazioni del working group pediatrico dell’aifa su utilizzo dei vaccini mprv

[20] Nota dell’agenzia italiana del farmaco: aggiornamento sul rischio di febbre e convulsioni febbrili dopo somministrazione della prima dose di vaccino tetravalente morbillo parotite rosolia e varicella priorix-tetra